Avances en cáncer de mama

Los avances en el manejo y tratamiento del cáncer de mama en los últimos años han sido varios y espectaculares, y en todos los aspectos, tal como señala el Dr. Miguel Hernández-Bronchud, del servicio de Oncología Médica del Centro 360 de Excelencia Oncológica GCCC de GenesisCare y Clínica Corachan, dirigido por el Dr. Joaquim Bellmunt. Un ejemplo de ello –según explica- es “el trabajo multidisciplinario y en comité, donde se reúnen y participan especialistas de oncología médica, pero también de radiología, de anatomía patológica, de cirugía y ginecología, de oncología molecular y genómica, que incluyen ahora a expertos en biopsias líquidas (o muestreo específico de sangre periférica para detectar ADN tumoral o oncogenes concretos”.

También representan una importante evolución las técnicas de radiodiagnóstico precoz. Estas incluyen mamografías digitalizadas o resonancia magnética para el estadiaje inicial de la enfermedad (estadio I quiere decir enfermedad tumoral localizada y estadio IV quiere decir diseminada). Se realiza también un PET-TAC, que representa la combinación de un TAC o escáner con un estudio de medicina nuclear por radioisótopo, que permite no sólo definir un tumor en tamaño y anatomía, sino también por su metabolismo y agresividad relativos.

El análisis de anticuerpos monoclonales, que pueden beneficiar a un 15-25% de pacientes en situaciones de precirugía o enfermedad avanzada o metastásica, forma parte de tratamientos que consiguen reducir a la mitad el riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte.

La mayor parte de las mujeres que reciben tratamiento hormonal por una enfermedad diseminada terminan desgraciadamente desarrollando resistencia a las hormonas. Es decir, el tumor encuentra formas de poder seguir creciendo a pesar del tratamiento hormonal. En esta situación se han desarrollado estos nuevos fármacos que pueden revertir dicha resistencia. Logran que el tumor pueda volver a responder a tratamiento hormonal o bien empleados desde el diagnóstico de la enfermedad avanzada en combinación con el tratamiento hormonal habitual, que prolongan y mejoran sus efectos sobre la supervivencia, libre de progresión y sobre la supervivencia global en mujeres con cáncer de mama diseminado.

Por otro lado, se han logrado nuevos fármacos para el tratamiento, disminuyendo dosis y efectos secundarios. Las investigaciones siguen poniendo mucha atención, y en ello el Dr. Bronchud es especialista, en todo lo que hace posible que el sistema inmunológico pase por alto la detección de las células anómalas que dan lugar al cáncer de mama.

El proceso del cáncer

Un cáncer de mama, tal como describe el Dr. Miguel Hernández-Bronchud, “se produce cuando las células dejan de tener sus rasgos normales y su conducta regulada, y nuestro sistema inmunológico no es capaz de reconocerlas y eliminarlas, y van creciendo de manera descontrolada y mutando sucesivamente, con cambios de expresión genética”. Su evolución puede llevar a la invasión local de los tejidos próximos al tumor, o incluso a metástasis –extensión- por vía linfática, alcanzando, por ejemplo, los ganglios axilares, o por vía de la corriente sanguínea, puede llegar a otros órganos. La metástasis puede afectar huesos, pulmones, hígado o, incluso, al cerebro.

El cáncer de mama deriva sobre todo de los diferentes tipos principales de células de la mama y de los conductos galactóforos, de producción y distribución de la leche materna. Puede surgir de las células epiteliales de los ductos (15-30 canales normales en cada mama que acaban en el pezón), dando lugar al cáncer intraductal o in situ (de características menos agresivas), o al cáncer epitelial ductal infiltrante (que, como indica el nombre, ya infiltra los tejidos mamarios cercanos). Si deriva de los lóbulos (o lobulillos) donde eventualmente se produce la leche, se producen cánceres lobulillares. Hay otros tipos menos frecuentes de cáncer, como los medulares o los inflamatorios y los coloides o tubulares, entre otros.

Por todo ello, y como señala el Dr. Hernández-Bronchud, “hoy en día no hablamos de una única enfermedad, sino de varias diferentes, con marcadores moleculares distintos y conductas diferentes”. Por eso –explica- en las biopsias convencionales se piden de forma rutinaria marcadores de los principales motores o aceleradores de las células cancerosas, como son los receptores de hormonas femeninas (es decir de estrógenos o progesterona), además de amplificaciones del oncogen HER-2 (que si está amplificado y sobreexpresado produce una aceleración del crecimiento del cáncer). El marcador Ki-67 indica indirectamente la tasa o velocidad de reproducción de las células cancerosas, que puede ser bajo (inferior al 5% en los cánceres más lentos), moderado (10-20%) o alto o muy alto (30-90%) para los cánceres más agresivos.

El denominado cáncer de mama ductal infiltrante tipo “Luminal A” suele ser el menos agresivo que responde mejor a la hormonoterapia en pastillas tras la intervención quirúrgica y la radioterapia. El peor cáncer de mama en este sentido es el llamado triple negativo, porque no expresa ni receptores hormonales para estrógenos o progestágenos, ni tiene amplificación del oncogen HER-2 , lo que limita las sucesivas opciones terapéuticas, más allá de la quimioterapia citotóxica (y radioterapia post cirugía) o, en algunos y prometedores casos, la inmunoterapia combinada con quimioterapia.

En la gran mayoría de los casos desconocemos las causas concretas del cáncer de mama. Pero en un 5-10% de casos se dan en personas con una predisposición hereditaria al cáncer de mama que suelen ser jóvenes (de menos de 40 años) con uno o más parientes de primer grado (incluyendo a hombres) con cáncer de mama, cáncer de mama bilateral o con cáncer de ovarios, o bien combinaciones de estas patologías que se descubren y cuantifican al realizar un árbol genealógico familiar del cáncer en estas familias (tanto la vía materna como la paterna). Este estudio se hace mediante consejo genético, y, si procede, un test de sangre para detectar mutaciones en genes de predisposición hereditaria como los BRCA y otros, por ejemplo. Ser portador de una mutación de este tipo no significa necesariamente acabar haciendo un cáncer de mama, pero condiciona claramente un notable incremento de la probabilidad a lo largo de la vida, y requiere de un seguimiento preventivo especializado. Por ejemplo, las lesiones tumorales se detectan mejor con resonancia magnética de la mama en muchos de estos casos en lugar de simples ecografías o mamografías convencionales.

Primeros síntomas

Un bulto o engrosamiento sin dolor en el tejido mamario es un primer síntoma de alerta. También los son cambios en la piel que cubre la mama, como hoyuelos, arrugas, enrojecimiento o descamación, hundimiento o secreción de un pezón, así como el aumento de tamaño de los ganglios en la axila.

Cuando el cáncer se muestra de forma tardía, como ocurre en mujeres mayores y con pérdida cognitiva, o en casos de cáncer muy agresivo, con metástasis, los dolores óseos o en el hígado o la pérdida de peso significativa no explicable también son síntomas del cáncer.

La mejor prevención

Aunque en casos de alto riesgo, tanto por ser portadoras/es de mutaciones de predisposición de genes conocidos, como por genes todavía no conocidos, ya hay estudios en marcha sobre tratamientos preventivos, por ejemplo mediante medicamentos orales antiestrogénicos administrados bajo supervisión médica durante un tiempo. Pero la mejor prevención sigue siendo la detección precoz mediante el cribaje poblacional del cáncer de mama, que suele realizarse mediante mamografías sucesivas, sobre todo a partir de los 45 o 50 años de edad. También es recomendable en lo posible amamantar varios meses a los hijos/as, pues se ha visto que así se limpian los ductos o galactóforos. Y, por supuesto, llevar una vida sana con abundante ejercicio físico moderado y una dieta equilibrada y mediterránea rica en frutas y verduras, y con pescado y poca carne roja o grasas o azúcar significan una buena protección. Parece importante también evitar la obesidad, porque se sabe que conlleva un riesgo mayor de cáncer de mama. A nivel alimentario o hábitos de vida, estas son las principales prácticas que cuentan con suficiente evidencia científica para intentar prevenir este cáncer.

Estadísticas

Según datos del 2019, en España se diagnosticaban unos 33.300 nuevos cánceres de mama al año. Se calcula que 1 de cada 8 mujeres desarrollarán un cáncer de mama a lo largo de su vida. Un cuarto de la población femenina afectada son mujeres de Madrid y Barcelona. Entre el año 2012 y el 2019 hubo un incremento del 7,5% de los casos, aunque disminuyó la mortalidad relativa por una combinación de detección más precoz y tratamientos más efectivos.

El cáncer de mama masculino representa menos del 1% de todos los casos de cáncer de mama operados, pero quizá se detecta un cierto incremento no explicado todavía.

La prevalencia del cáncer de mama, como la de cualquier enfermedad, no es la misma en todas partes. Así por ejemplo es más frecuente en Escocia que en España o Grecia (no se sabe si por diferencias genéticas o en la alimentación, o por ambas). Las muy bajas tasas de cáncer de mama en mujeres chinas están aumentando, tanto localmente, quizás por la occidentalización de su estilo de vida y dieta, como en chinas emigradas a los EEUU, donde incluso la segunda y tercera generaciones presenta tasas de cáncer de mama superiores a las de China.

Factores de riesgo

Algunos de los factores que aumentan el riesgo de padecer cáncer de mama, masculino o femenino, aunque no sea de predisposición familiar ni se conozcan las causas concretas del cáncer de mama (90% de casos aproximadamente) son:

Edad avanzada. El riesgo de tener cáncer de mama aumenta con la edad. El cáncer de mama masculino se diagnostica con mayor frecuencia en los hombres después de los 60 años. La mitad de los cánceres de mama diagnosticados los padecen mujeres cuya edad se sitúa entre 35 y 54 años. Por otra parte, está demostrado que el riesgo aumenta con la edad, por lo que la mayoría de campañas de detección precoz están dirigidas al sector de entre 50 y 69 años.

Exposición previa al estrógeno. Si se toman medicamentos relacionados con el estrógeno, como los usados en la terapia hormonal para el cáncer de próstata en el caso de ser hombre, o algunos estimuladores de la ovulación en programas de fertilización in vitro o de tratamientos para los síntomas de la menopausia que contengan altas tasas de estrógenos, se corre un mayor riesgo de padecer cáncer de mama.

Antecedentes familiares de cáncer de mama. Si se tiene un familiar cercano con cáncer de mama, existe una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Tratamiento actual

El tratamiento actual es variado y complejo y depende del tipo preciso de cáncer de mama, las características biológicas y moleculares de su tumor, su grado de diseminación o estadio de la enfermedad (de I a IV), y las características clínicas de la paciente o el paciente. Se suelen emplear distintas modalidades de tratamiento y sus diferentes combinaciones, de forma personalizada y en base a protocolos con alta evidencia científica a su favor, que es una política de nuestro centro desde hace muchos años.

En función de todas las variables clínicas y moleculares anteriormente expuestas, el tratamiento será:

a. Quimioterapia convencional, que incluso puede ofrecerse antes de la cirugía para reducir el tumor y evitar metástasis (quimioterapia neoadyuvante). Actualmente en caso de mujeres con cánceres de mama precoces existen diferentes plataformas genómicas que analizan molecularmente la agresividad de cada cáncer de mama una vez extirpado o biopsiado y recomiendan (o no) la quimioterapia. De esta forma estamos logrando afinar la puntería y evitar muchas quimioterapias innecesarias.

b. Cirugía. Cada vez se hacen menos mastectomías y, cuando son necesarias, se procede a la reconstrucción plástica de la mama (o inmediata o diferida), reduciendo de forma significativa el estrés o depresión por la mutilación de un órgano tan sensible y significativo para una mujer. La mayor parte de las intervenciones ya son tumorectomías (se extrae únicamente el tumor y no toda la mama) e incluso se evita quitar todos los ganglios linfáticos axilares mediante el estudio del ganglio centinela, que ha reducido de forma dramática el linfedema (hinchazón del brazo) asociado a la cirugía radical mamaria.

En el centro de Genesiscare y Clínica Corachan, comenta el Dr. Hernández-Bronchud, “además, incorporamos en nuestra “política 360” la fisioterapia post cirugía en manos expertas, y dietética adecuada para evitar ganar o perder peso con los tratamientos. También realizamos la supervisión por medicina estética de posibles problemas asociados a la quimioterapia, como la caída del cabello o alopecia, las uñas dañadas o la piel reseca”. También cuentan con un equipo de enfermería oncológica experto que se ocupa, no solo de la administración de fármacos de quimioterapia en el Hospital de Día, sino también de dar ulteriores explicaciones y solucionar dudas. Y dentro del mismo servicio asistencial asiste una psicooncóloga que ha recibido formación específica en la psicología clínica aplicada a la problemática del cáncer en la/el paciente y su entorno familiar.

c) Radioterapia. Es absolutamente necesaria como tratamiento loco regional complementario, sobre todo si no se realiza una mastectomía y sólo se hace la tumorectomía. Pero también es eficaz como paliación en metástasis e, incluso, de forma que la podríamos llamar dirigida o “radio-quirúrgica” en enfermedad oligo metastásica. Con técnicas modernas como las empleadas en nuestro centro 360 de Excelencia Oncológica GCCC de GenesisCarey Clínica Corachan se ha conseguido reducir el tiempo global de tratamiento de radioterapia de 4-6 semanas (cada día) a 1 a 3 semanas como máximo, con los mismos resultados de eficacia y seguridad.

d) Hormonoterapia: se administra en pastillas o a veces en inyecciones sub cutáneasdepot en pacientes con tumores hormono sensibles durante 5-10 años tras cirugía curativa, o de forma crónica hasta progresión tumoral de la enfermedad tumoral en pacientes con metástasis. Recientemente se ha confirmado que en algunos casos la combinación de hormonoterapia convencional con inhibidores de ciclinas CDK4-6 (proteínas que dirigen el ciclo de proliferación de las células) se consiguen mejores resultados de supervivencia libre de enfermedad o incluso supervivencia global.

e) Tratamientos personalizados o dirigidos a dianas moleculares concretas del tumor. El ejemplo paradigmático es el del oncogen HER-2, que se puede inhibir mediante anticuerpos monoclonales específicos (tipo Trastuzumab o Pertuzumab, solos o en combinación) o mediante anticuerpos de este tipo unidos a fármacos citotóxicos (tipo quimioterapia) tipo el T-DM1. Con ello se ha demostrado una mejor supervivencia libre de enfermedad y global en cáncer de mama HER-2 positivo en pacientes que no han conseguido una respuesta patológica completa tras la quimioterapia de inducción con quimio y anticuerpos monoclonales anti HER-2 tras cirugía.

Dentro de estos llamados medicamentos conjugados “ADC” (de “antibody-drugconjugates”), que toman como dianas terapéuticas al oncogen HER-2, se han publicado – en el reciente congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) – unos excelentes resultados de respuesta y supervivencia libre de enfermedad en Cáncer de Mama HER-2 positivo y metastático con T-Deruxtecan (sin duda un nuevo estándar para las pacientes de este tipo en segunda línea). Seguro que estos nuevos tratamientos van a tener impacto en supervivencia. Las pacientes HER2 positivas cada vez tienen más opciones y están viviendo más y mejor.

Secuelas

En general, haber superado un cáncer de mama conlleva secuelas positivas como mayor autoestima personal, y mejor y más positiva apreciación de la vida y de los lazos afectivos importantes. Es obvio, sin embargo, que se siguen manteniendo (cada vez menos) cambios de tipo físico (cicatrices de operaciones, por ejemplo, o quizás algún cambio residual atribuible a la quimioterapia que con el tiempo – años- se diluyen o, generalmente, se desvanecen) y psíquico (antes el alta médica, por ejemplo, la ansiedad asociada a cada prueba o test de diagnósticos de control).

Evidentemente cuanto más precoz sea el diagnóstico y más pequeño el tumor de mama suele ser menor el riesgo de ganglios axilares afectaos por el cáncer. Actualmente, incluso a nivel microscópico, no suelen ser frecuentes las adenopatías malignas axilares en más del 20-30% de los casos.

Actuales retos

Aunque hay retos concretos como el manejo de las pacientes con cáncer de mama triple negativo (ya mencionado), nos parece fundamental entender mejor por qué el sistema inmunológico humano parece incapaz de detectar y destruir las células cancerosas y permite su crecimiento descontrolado y especialmente su invasión de tejidos normales loco regionales, y hacer metástasis a distancia que pueden ser letales. Tras un reciente estudio clínico patológico realizado con metodología genómica avanzada y epigenómica, hemos propuesto una hipótesis sobre cómo las células tumorales consiguen escapar de los mecanismos naturales de vigilancia inmunológica y hemos identificado por primera vez el patrón de los genes que se expresan imitando a la placenta para evitar el rechazo y que podrían ser responsables de silenciar el sistema de vigilancia, burlando así el sistema inmunitario.

Principales dianas de investigación

Además de dianas moleculares en oncogenes o proteínas asociadas como las PI3K, que ya han entrado en nuestras farmacias oncológicas, o de nuevas variantes de terapias anti HER-2 en fase de desarrollo, para casos concretos de cáncer de mama con mutaciones puntuales existe la esperanza de que se detecten pronto algunos activadores de genes supresores tumorales. Se podría así intentar recuperar la función de algunos de los frenos del crecimiento celular y la des-diferenciación celular que con frecuencia pierden – por mutaciones – los cánceres durante su desarrollo. Finalmente, una mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos anti cáncer (como la que pretendemos con el modelo de la tolerancia materno-fetal en la placenta) deberían de permitir conseguir en el cáncer de mama también (y no sólo en el llamado “triple negativo”) éxitos terapéuticos de la inmunoterapia como los ya conseguidos en otros cánceres frecuentes como los de pulmón PD-L1 positivos o los tumores renales.

Aunque el cáncer se sigue cobrando muchas más vidas que el Covid, muchísimos recursos de investigación y clínicos se han priorizado hacia esta nueva amenaza vírica para la humanidad, que desgraciadamente ya se ha cobrado miles de muertes y ha cambiado nuestra sociedad, paralizando la economía en prácticamente todo el mundo. Así en 2020-21 se redujeron relativamente los recursos para la investigación contra el cáncer de mama (que sigue avanzando pero más lentamente). También desgraciadamente se han retrasado en muchos lugares los programas de detección precoz o prevención clínica por culpa del virus SARS-2.